当然，更为不满的是司马颙，他计谋落空，丧失了发兵的名义，于是又生一计，借李含被征为河南尹的机会，让李含到洛阳联系侍中冯荪、中书令卞粹，准备谋杀司马乂。但李含的仇人皇甫商此时已投靠司马乂，他时刻关注着李含的动向，很快就发现了李含的阴谋，遂向司马乂告密，司马乂发兵收捕，一举杀掉了李含等人。
李含被杀，司马乂与司马颖、司马颙之间表面的合作关系也宣告破裂。司马颖、司马颙同时起兵杀向洛阳。司马颙以大将张方为都督，率精兵七万，出函谷关，东进洛阳。司马颖则亲自率领邺城镇兵屯朝歌，以平原内史陆机为前将军、前锋都督，督北中郎将王粹、冠军将军牵秀、中护军石超等二十余万之众，南下洛阳。
司马乂自幼领兵，晓畅军事，在打仗方面，他自然不肯示弱。他下诏自为太尉、都督中外诸军事，奉晋惠帝亲率六军出城迎战。司马乂分析形势，认为北面的司马颖是主力，于是奉晋惠帝屯兵洛阳北部的河阳桥，阻北兵入城，另遣皇甫商帅万人拒张方。司马乂与司马颖派出的陆机等诸将战于建春门，司马乂部将王瑚率数千骑兵，系戟于马，在阵前发动突击，大败司马颖的将军马咸。而陆机是吴人，以客将为都督，根本无法有效地指挥王粹、石超等河北兵将，马咸一败，诸军大乱，陆机不能制止，只得退往七里涧，一路上死者如积，涧水为之不流。
皇甫商的万余人却不是张方的对手，一战即败，张方一度攻入洛阳城内大掠，死者无计。司马乂在北面得胜之后，又奉晋惠帝回兵西面来战张方。在那个时代，皇帝的符号还是很有威力的，张方的士兵远远望见晋惠帝仪仗整肃的乘舆，十分害怕，顿无战心，纷纷退走。张方虽残暴嗜杀，也无法控制局面，只好退兵，不战而亡五千余人。但张方毕竟是久经沙场的老将，深知出其不意的兵法要领，他在兵败之后不退反进，逼至洛阳仅七里处，筑起营垒数重，又从物资丰盛的关中运来谷禀粮草，形成长期围城之势，司马乂没想到张方会有这样一手，仓促出战突围，不胜，战局遂陷入僵持。
此时，洛阳城内的朝臣们商议，认为司马乂与司马颖是亲兄弟，可以黄河为界，分陕而居，CD王居邺在北，长沙王居宛在南，二王同心，夹辅朝廷。司马乂毕竟兵力少，希望和解，同意了这个方案。于是司马乂遣中书令王衍前往游说司马颖退兵，并写信给司马颖，称“卿宜还镇，以宁四海，令宗族无羞，子孙之福也。如其不然，念骨肉分裂之痛，故复遣书。”这封信虽然说的是和解退兵，但口气还是很强硬，甚至带有威胁嘲讽的口吻。
司马颖也不示弱，他回信给司马乂说：“今武士百万，良将锐猛，要当与兄整顿海内。若能从太尉（指司马颙）之命，斩商等首，投戈退让，自求多福，颖亦自归鄴都，与兄同之。奉览来告，缅然慷慨。慎哉大兄，深思进退也！”司马颖要求司马乂先将皇甫商等人斩首，然后解除武装，“投戈退让”，才能罢兵。这些条件是司马乂不能答应的，和解破裂。走至这一步，就只有生与死才能解开两兄弟之间的心结了。
司马颖纠集余兵与司马乂再战，双方死伤十余万，但河北毕竟兵力强盛，后援继至，而司马乂却只有洛阳一座孤城，加上张方采取围城之势，洛阳城内，粮食日窘。但司马乂打仗很了得，在物资不足的情况下，仍然多次战胜河北、关中联军，斩获甚多，再加上司马乂平时优待将士，很得军心，部队情绪稳定，没有发生变乱。而且，司马乂在最危急的时刻也没有对朝廷失礼，该供给晋惠帝的待遇一概不缺，这一点也让他收得不少朝臣之心。以至于张方都感到克城无望，已打算撤兵回长安。
但以东海王司马越为首的一群宗室看到司马乂兵力太少、难成气候，早已打起将司马乂出卖以换取政治利益的算盘。司马越收买了在殿中宿卫的禁军将领，在一天夜里突然将司马乂收捕起来，司马越则入宫上奏，下诏罢免了司马乂的一应官职，关押于金墉城。同时开城迎司马颖、张方入城。本来，司马乂的部将们看到洛阳将破，才倒向司马越的，开城之后，他们看到司马颖、张方的部队其实也是濒临崩溃的残兵败将，没有想像的那么强，一下子后悔起来，那些禁军将领，又开始谋划将司马乂劫出，与司马颖、张方再战。
司马越当然害怕司马乂再出，他想杀掉司马乂，但手里无兵，又怕被人议论，就想出一条借刀杀人的计策，他派人把司马乂被囚禁在金墉城的消息告诉张方，张方果然到金墉城把司马乂抓走，带到营中活活烧死。
司马乂掌权之始，洛阳城内外就有童谣传称：“草木萌芽杀长沙。”司马乂于太安二年（303年）七月杀齐王司马冏而掌权，童谣的意思是说司马乂掌权到明年春天草木萌芽的时候就会被杀。果然，司马乂于次年正月二十五日被捕，二十七日遇害，全如童谣所言。
在八王之乱的八王之中，论个人素质，司马乂应该是最好的。他知兵法，懂军事，能打仗，又没有野心，重义守节，但在司马颖、司马颙两个野心家的夹击之下，司马乂无法掌控局面，他所能起到的作用，实际上也只是和司马颖、司马颙一样徒增国家的混乱而已，所以仍要忝于八王之列，背上万世恶名。难怪《晋书》哀叹：“长沙奉国，始终靡慝；功亏一篑，奄罹残贼。”
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