武德五年（622年），尉迟敬德又跟随李世民到临洺讨伐刘黑闼，刘黑闼的军队来袭击李勣，李世民“围魏救赵”，率领部队偷袭敌军后方援救，刘黑闼的队伍转身回来，又从四面包围住了李世民，尉迟敬德率领手下士兵冲进包围圈，大败敌军。趁着尉迟敬德打开敌人突破口的时机，李世民和江夏王李道宗也乘机突围，随后，尉迟敬德又跟随李世民打败徐圆朗。尉迟敬德因为在此战中多次立下战功，被授予秦王府左二副护军。
玄武门之变前夕，李建成和李元吉准备对李世民动手，尉迟敬德听到消息后，同长孙无忌日夜劝谏李世民，最终在尉迟敬德等人的苦劝下，才让李世民下定了决心。当时房玄龄、杜如晦都被唐高祖李渊逐出了秦王府，不能再回到京城来。李世民叫长孙无忌去秘密地把他们请来，房玄龄等人回话说：“皇上诏令规定不许我们再事奉秦王，如果私自拜见，一定会杀了我们全家，请原谅我们不敢接受秦王的命令。”李世民听后大发脾气，对尉迟敬德说：“房玄龄、杜如晦难道要背叛我吗？”你去一趟，看他们要是没有来的意思，就斩下他们的首级带回来。”尉迟敬德带回房玄龄等人后，又去通知长孙无忌，说：“秦王已决定限期除奸，请您按时进府筹划，为避免引发不必要的怀疑，我们四个人不能一起走。”于是房玄龄、杜如晦打扮成道士的模样跟着长孙无忌进了秦王府，尉迟敬德则从另一条路进入秦王府。几人经过周密商议后，先下手为强，顺利铲除了太子李建成和齐王李元吉，帮助李世民登上了皇位。
武德九年（626年），尉迟敬德被授予右武侯大将军头衔，并赐予吴国公的爵位，这时，突厥侵犯边境，朝廷任命尉迟恭为泾州道行军大总管领兵攻打突厥，敌军到了泾阳后，尉迟敬德派出轻装骑兵前去挑战，杀死了对方将领，打败了敌军，立下了大功。
但尉迟敬德还有一个特点，就是特别喜欢揭别人的短，常常居功自傲，他每当发现长孙无忌、房玄龄、杜如晦等人的过失时，都不讲情面的对他们进行指责，因此和朝中的宰相们不和。贞观三年（629年），尉迟敬德离开京城担任襄州都督，随后又迁任同州刺史。九月，唐太宗李世民大摆酒宴，尉迟敬德也接到邀请回京赴宴，席间，有人的座次排在他的前面，他便心中有了怨气，愤怒地对人家说：“你有什么功劳，就凭你也配坐在我的上席？”当时任城王李道宗坐在他的下位，看他就要发作，便向他作了解释，此时已经情绪上头的尉迟敬德不但不听，还恼羞成怒，一拳直接打在了李道宗的眼睛上，差点儿把他打瞎。唐太宗李世民看到后很不高兴，宣布停止饮宴，对尉迟敬德说：“我读史书的时候，发现汉高祖刘邦成功打下天下以后，身边的功臣们不能够保全自己，得到善终的很少，心里也常常责怪他不讲情分，因此在我登基做了皇帝以后，一直想着保全和自己出生入死的功臣，让他们的子孙平安，但是，我看到你做了高官之后不断触犯国法，我也才明白韩信、彭越遭到杀戮，也不是汉高祖一人的过失。治理国家最重要的是奖赏和处罚，对臣子们来说，分外的恩惠，是不能给得太多的，希望你严格要求自己，千万别做让自己做后悔的事。”尉迟敬德听了后汗流浃背，开始约束自己的行为。
贞观十三年（639年），尉迟敬德调任鄜（fū）州（今陕西富县）都督，李世民曾对尉迟敬德说：“最近有人对我说你有谋反之心，这是为什么呢？”尉迟敬德听了之后就炸了，当即愤然的说：“臣确实谋反！臣跟随陛下您征伐四方，身经百战，身上留下的都是当年作战时刀锋箭头的痕迹，如今天下已经安定，您便开始怀疑我要谋反了吗？”说着便脱下衣服扔在地上，全身上下布满了伤疤。李世民见状后，流下了眼泪，说：“你穿上衣服吧，我是丝毫不怀疑你，才跟你这么说，何必这么恼怒呢？”此后，尉迟敬德又出任夏州都督。贞观十七年（643年）二月，尉迟敬德上表请求回家养老，朝廷授予尉迟敬德开府仪同三司，只让他每月初一、十五进宫朝拜。
贞观十九年（645年），唐太宗李世民从洛阳出发，下令太子监国，自己率军亲征高句丽。已经在家养老的尉迟敬德知道后，主动上书进言说：“知道陛下您要亲自到辽东去，太子眼下又在定州，洛阳、长安都是国库所在地，虽然有守卫部队，但兵力还是很薄弱。这一路上，到辽东路途遥远，不禁让人担心会发生意外，再说征讨一个边远小国，也不必麻烦您御驾亲征，把这件事交给一位优秀的将领就可以了，自然也可以按时摧毁敌人，大胜而归啊。”但唐太宗李世民没有采纳他的意见，而是命令尉迟敬德以原来的职务身份，行使太常卿职权，任左一马军总管，跟随自己攻打高句丽，结果大胜而归，班师回朝后，尉迟敬德仍旧选择退休回家养老。
晚年的尉迟敬德也向李世民一样，开始迷信仙丹和长生不老之说，他自己研磨金属矿石，吞服云母矿石粉，学着演奏乐曲自娱自乐，也不跟外人交往，这段时间长达十六年之久。显庆三年，尉迟敬德忽然在家中去世，享年七十四岁，唐高宗李治为他举行了隆重的悼念活动，让京城中五品以上的官员都去吊唁尉迟敬德。
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